Kod autoimmunologicznego zapalenia wątroby dla liczby drobnoustrojów 10

Immunolog Nadieżda Knauero patogeneza, klinika i leczenie immunologicznego uszkodzenia wątroby

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH) jest przewlekłą chorobą zapalną wątroby charakteryzującą się utratą tolerancji immunologicznej na antygeny tkankowe [1, 2].

Po raz pierwszy informacje o ciężkim uszkodzeniu wątroby z ciężką żółtaczką i hiperproteinemią pojawiły się w latach 30–40. XX wiek W 1950 r. Szwedzki lekarz Jan Waldenström zaobserwował u 6 młodych kobiet przewlekłe zapalenie wątroby z żółtaczką, teleangiektazjami, zwiększoną ESR i hipergammaglobulinemią. Zapalenie wątroby dobrze zareagowało na leczenie kortykotropiną [3]. Ze względu na podobieństwo zmian laboratoryjnych z obrazem tocznia rumieniowatego układowego (obecność przeciwciał przeciwjądrowych w surowicy, pozytywne wyniki testu LE), „toczniowe zapalenie wątroby” stało się jedną z nazw patologii.

Obecnie autoimmunologiczne zapalenie wątroby definiuje się jako przewlekłe, głównie okołoporodowe zapalenie wątroby z naciekami limfocytarno-plazmocytowymi i martwicą stopnia (ryc. 1). Charakterystyczne objawy: hipergammaglobulinemia, pojawienie się autoprzeciwciał we krwi.

Klasyfikacja

Wyróżnia się trzy rodzaje chorób w zależności od rodzaju autoprzeciwciał:

  1. AIH typu 1 występuje najczęściej i charakteryzuje się występowaniem we krwi przeciwciał przeciwjądrowych (ANA, przeciwciał przeciwjądrowych, ANA) i / lub przeciwciał przeciwko mięśniom gładkim (AGMA, przeciwciała mięśni gładkich, SMA).
  2. W AIH typu 2 powstają autoprzeciwciała przeciwko antygenom mikrosomalnym wątroby i nerek (anty-wątrobowe przeciwciała mikrosomalne typu 1, anty-LKM-1).
  3. AIH typu 3 wiąże się z tworzeniem autoprzeciwciał w rozpuszczalnym antygenie wątrobowym, tkance wątroby i trzustce (nierozpuszczalne antygeny wątrobowe / przeciwciała wątrobowo-trzustkowe, anty-SLA / LP).

Niektórzy autorzy łączą AIH 1 i AIH 3 ze względu na podobieństwo cech klinicznych i epidemiologicznych [4] Istnieją również formy krzyżowe (zespół nakładania się) różnych autoimmunologicznych patologii wątroby, w tym AIH: AIH + PBC (pierwotna marskość żółciowa), AIH + PSC ( pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych). Nie jest jeszcze jasne, czy choroby te należy rozpatrywać równolegle z obecnymi niezależnymi nosologiami lub częściami ciągłego procesu patologicznego..

Jako odrębną nosologię rozważa się AIH, która rozwinęła się de novo po przeszczepie wątroby wykonanym w związku z niewydolnością wątroby związaną z innymi chorobami [1, 5].

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby jest wszechobecne. Częstość występowania AIH w krajach europejskich wynosi około 170 przypadków na 1 milion osób. Co więcej, do 80% wszystkich przypadków to AIH typu 1. Typ AIG jest nierównomiernie rozłożony - do 4% w USA i do 20% w Europie.

Dotyczy to głównie kobiet (stosunek płci wśród pacjentów w Europie wynosi 3-4: 1). Wiek pacjentów wynosi od 1 roku do 80 lat, średni wiek to około 40 lat [6].

Etiopatogeneza

Etiologia AIH jest nieznana, ale uważa się, że zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe wpływają na rozwój choroby..

Ważnym łącznikiem patogenezy mogą być niektóre allele genów HLA II (ludzki antygen leukocytowy II, ludzki antygen leukocytowy II) i geny związane z regulacją układu odpornościowego [7, 8].

Osobno warto wspomnieć o AIH, który jest częścią obrazu klinicznego autoimmunologicznego zespołu poliendokrynnego (autoimmunologiczny zespół poliendokrynny, autoimmunologiczna poliendokrynopatia-kandydoza-dystrofia ektodermalna, APECED). Jest to choroba monogeniczna z autosomalnym recesywnym dziedziczeniem związanym z mutacją w genie AIRE1. Zatem w tym przypadku determinacja genetyczna jest udowodnionym faktem [4, 9].

Proces autoimmunologiczny w AIH to odpowiedź immunologiczna komórek T, której towarzyszy tworzenie się przeciwciał przeciwko autoantygenom i uszkodzenie tkanki zapalnej.

Czynniki patogenezy AIG:

  • czynniki prozapalne (cytokiny) wytwarzane przez komórki podczas odpowiedzi immunologicznej. Pośrednim potwierdzeniem może być to, że choroby autoimmunologiczne są często związane z infekcjami bakteryjnymi lub wirusowymi;
  • hamowanie aktywności regulatorowych komórek T, które odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu tolerancji na autoantygeny;
  • rozregulowanie apoptozy, normalne - mechanizm kontrolujący odpowiedź immunologiczną i jej „poprawność”;
  • mimikra molekularna jest zjawiskiem, gdy odpowiedź immunologiczna na patogeny zewnętrzne może oddziaływać strukturalnie podobnie do ich własnych składników. Ważną rolę w tym mogą odgrywać agenci wirusowi. Tak więc kilka badań wykazało obecność puli krążących autoprzeciwciał (ANA, SMA, anty-LKM-1) u pacjentów cierpiących na wirusowe zapalenie wątroby typu B i C [2,4];
  • czynnik toksycznego działania toksycznego na wątrobę. Niektórzy badacze łączą manifestację AIH ze stosowaniem leków przeciwgrzybiczych, niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Klinika

Około jedna czwarta pacjentów z AIH rozpoczyna się ostro, opisano nawet rzadkie przypadki rozwoju ostrej niewydolności wątroby. Ostre zapalenie wątroby z żółtaczką występuje częściej u dzieci i młodzieży, piorunujący przebieg choroby występuje częściej w tej samej grupie [6].

Należy zauważyć, że u niektórych pacjentów z objawami ostrego AIG w przypadku braku leczenia można zaobserwować spontaniczną poprawę stanu i normalizację parametrów laboratoryjnych. Jednak po kilku miesiącach zwykle występuje powtarzający się epizod AIH. Uporczywy proces zapalny w wątrobie jest również określony histologicznie [6].

Częściej klinika AIH odpowiada klinice przewlekłego zapalenia wątroby i obejmuje takie objawy, jak osłabienie, nudności, wymioty, ból lub dyskomfort w prawym górnym kwadrancie brzucha, żółtaczka, czasem towarzyszy swędzeniu skóry, ból stawów, rzadziej rumień dłoniowy, teleangiektazje, powiększenie wątroby [2, 6]. Przy rozwiniętej marskości wątroby, objawach nadciśnienia wrotnego, mogą dominować zjawiska encefalopatii.

AIH może być związany z chorobami autoimmunologicznymi o różnych profilach:

  • hematologiczny (plamica małopłytkowa, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna);
  • gastroenterologiczny (choroba zapalna jelit);
  • reumatologiczny (reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjogrena, twardzina układowa);
  • endokrynologiczny (autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, cukrzyca); i inne profile (rumień guzowaty, proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek) [1, 2].

Diagnoza AIG

Rozpoznanie autoimmunologicznego zapalenia wątroby opiera się na:

  • wyniki badań: kliniczne, serologiczne i immunologiczne;
  • wykluczenie innych chorób wątroby występujących ze składnikiem autoimmunologicznym lub bez niego (przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, bezalkoholowe stłuszczenie, choroba Wilsona, hemochromatoza, a także kryptogenne zapalenie wątroby).

Należy pamiętać o prawdopodobnym AIH u pacjentów z podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych, a także u pacjentów z marskością wątroby. Jeśli występują oznaki cholestazy, pierwotna marskość żółciowa i pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych powinny zostać włączone do grona patologii diagnostyki różnicowej..

Badanie kliniczne obejmuje określenie parametrów laboratoryjnych, takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej (ALT i AST), fosfatazy alkalicznej (ALP), poziomu albuminy, gamma globuliny, IgG, bilirubiny (związana i niezwiązana). Konieczne jest również określenie poziomu autoprzeciwciał w surowicy krwi i uzyskanie danych histologicznych [9].

Metody diagnostyki wizualnej (ultradźwięki, CT, MRI) nie mają decydującego wkładu w diagnozowanie AIH, jednak pozwalają ustalić fakt progresji i wyników AIH w marskości wątroby, a także wykluczyć obecność patologii ogniskowej. Ogólnie diagnoza opiera się na 4 punktach [10]:

  1. Hipergammaglobulinemia jest jednym z najtańszych testów. Znaczący wzrost poziomów IgG przy normalnym poziomie IgA i IgM. Istnieją jednak trudności w pracy z pacjentami z początkowo niskim poziomem IgG, a także z pacjentami (5-10%) z prawidłowym poziomem IgG w AIH. Zasadniczo ten test uważa się za przydatny w monitorowaniu aktywności choroby podczas leczenia [6].
  2. Obecność autoprzeciwciał. W tym przypadku przeciwciała typu ANA i SMA nie są swoistym objawem autoimmunologicznego zapalenia wątroby, a także przeciwciał anty-LKM-1, występujących u 1/3 dzieci i niewielkiej części dorosłych cierpiących na AIH. Tylko przeciwciała anty-SLA / LP są swoiste dla AIH. Przeciwciała przeciw dwuniciowemu DNA można również określić u pacjentów.
  3. Zmiany histologiczne są oceniane w połączeniu z poprzednimi wskaźnikami. Nie ma ściśle patognomonicznych oznak AIH, ale wiele zmian jest bardzo typowych. Pola portalowe są w różnym stopniu infiltrowane przez limfocyty T i plazmocyt. Nacieki zapalne są w stanie „odciąć” i niszczyć poszczególne hepatocyty, penetrując miąższ wątroby - zjawisko to jest określane jako stopniowe (mała martwica ogniskowa), zapalenie wątroby typu granicznego (zapalenie wątroby typu interfejs). W zrazikach dochodzi do zwyrodnienia balonowego hepatocytów z ich obrzękiem, tworzeniem się rozet i martwicy poszczególnych hepatocytów - ryc. 2. Dla piorunującego przebiegu martwica centrolobularna jest często charakterystyczna. Można również zaobserwować martwicę mostów łączącą sąsiednie pola okołoportalne [2, 6].
  4. Brak markerów wirusowego zapalenia wątroby.
  5. Międzynarodowa grupa badawcza AIG opracowała system punktowy do oceny wiarygodności diagnozy - tabela. 1.

Leczenie autoimmunologicznego zapalenia wątroby

AIH odnosi się do chorób, w których leczenie może znacznie zwiększyć przeżycie pacjentów.

Wskazaniami do rozpoczęcia leczenia są:

  • wzrost aktywności AspAT w surowicy 10-krotnie w porównaniu z normalnym lub 5-krotnym, ale w połączeniu z dwukrotnym wzrostem globuliny gamma;
  • obecność mostkowej lub wielowarstwowej martwicy podczas badania histologicznego;
  • wyraźna klinika - ogólne objawy i objawy uszkodzenia wątroby.

Mniej wyraźne odchylenia parametrów laboratoryjnych w połączeniu z mniej wyraźną kliniką są względnym wskazaniem do leczenia. W przypadku nieaktywnej marskości wątroby, obecności objawów nadciśnienia wrotnego przy braku objawów aktywnego zapalenia wątroby, z „łagodnym” zapaleniem wątroby z etapową martwicą i bez objawów klinicznych leczenie nie jest pokazane [1, 9].

Ogólna koncepcja terapii AIH obejmuje osiągnięcie i utrzymanie remisji. Podstawą jest leczenie immunosupresyjne - glikokortykosteroidy (prednizon) w monoterapii lub w skojarzeniu z azatiopryną [2, 6, 9, 11]. Terapia trwa do momentu osiągnięcia remisji, a ważne jest, aby uzyskać histologicznie potwierdzoną remisję, która może pozostawać w tyle za normalizacją parametrów laboratoryjnych o 6-12 miesięcy. Remisję laboratoryjną określa się jako normalizację poziomu AST, ALT, gamma globuliny, IgG [2].

Terapia podtrzymująca z użyciem mniejszych dawek leków immunosupresyjnych w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa nawrotu choroby po osiągnięciu remisji trwa co najmniej 2 lata.

Ponadto dyskutowana jest możliwość stosowania preparatów kwasu ursodeoksycholowego (UDCA) w autoimmunologicznym zapaleniu wątroby jako terapii skojarzonej, a nawet monoterapii [11]. AIH u pacjentów otrzymujących leki UDCA podczas terapii mono- i skojarzonej charakteryzował się łagodniejszym przebiegiem i przyspieszoną normalizacją parametrów laboratoryjnych.

Odpowiedź na leczenie

Wyniki leczenia prednizonem i azatiopryną AIH mogą być następujące:

  • Pełna odpowiedź to normalizacja parametrów laboratoryjnych, która utrzymuje się przez rok na tle terapii podtrzymującej. Jednocześnie obraz histologiczny jest również znormalizowany (z wyjątkiem niewielkich zmian resztkowych). Pełna skuteczność leczenia jest również wskazana w tych przypadkach, gdy nasilenie markerów klinicznych autoimmunologicznego zapalenia wątroby jest znacznie zmniejszone, a podczas pierwszych miesięcy leczenia parametry laboratoryjne poprawiają się o co najmniej 50% (aw ciągu kolejnych 6 miesięcy nie przekraczają normalnego poziomu więcej niż 2 razy).
  • Częściowa odpowiedź - następuje poprawa objawów klinicznych, aw ciągu pierwszych 2 miesięcy poprawa parametrów laboratoryjnych o 50%. Następnie utrzymuje się dodatnia dynamika, jednak całkowita lub prawie całkowita normalizacja parametrów laboratoryjnych w ciągu roku nie występuje..
  • Brak efektu terapeutycznego (nieskuteczność leczenia) - parametry laboratoryjne ulegają poprawie o mniej niż 50% w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, a ich dalszy spadek (niezależnie od poprawy klinicznej lub histologicznej) nie występuje.
  • Niekorzystny wynik leczenia charakteryzuje się dalszym pogorszeniem w przebiegu choroby (choć w niektórych przypadkach poprawa parametrów laboratoryjnych).

Nawrót choroby jest wskazany, gdy po osiągnięciu pełnej odpowiedzi pojawią się objawy kliniczne i pogorszą się parametry laboratoryjne..

Zwykle terapia daje dobry efekt, ale u 10-15% pacjentów nie prowadzi do poprawy, chociaż jest dobrze tolerowana. Przyczyny nieskuteczności terapii mogą służyć [6]:

  • brak odpowiedzi na lek;
  • brak zgodności i przestrzegania terapii;
  • nietolerancja na leki;
  • obecność zespołów krzyżowych;
  • rak wątrobowokomórkowy.

Inne leki immunosupresyjne są również stosowane jako leki alternatywne w leczeniu autoimmunologicznego zapalenia wątroby: budezonid, cyklosporyna, cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu, takrolimus, metotreksat [1, 2, 6, 11].

Przypadek kliniczny

U ośmiolatki zaobserwowano wysypki skórne (elementy rumieniowate i guzkowe bez wydzieliny z kończyn dolnych), które niepokoiły ją przez 5-6 miesięcy. Przez dwa miesiące korzystałem z lokalnych środków na wyprysk, nie było poprawy. Później pojawił się dyskomfort w okolicy nadbrzusza, osłabienie, okresowo - nudności i wymioty.

Wysypki zlokalizowano na nogach. Badanie histologiczne biopsji skóry wykazało naciekanie podskórnego tłuszczu limfocytami bez oznak zapalenia naczyń. Zjawiska te uznano za rumień guzowaty, w trakcie badania ujawniono niewyrażoną powiększenie wątroby i śledziony, w przeciwnym razie stan somatyczny nie miał wyraźnych cech, stan był stabilny.

Zgodnie z wynikami badań laboratoryjnych:

  • KLA: białe krwinki - 4,5 × 109 / l; neutrofile 39%, limfocyty 55%; objawy hipochromicznej niedokrwistości mikrocytarnej (hemoglobina 103 g / l); płytki krwi - 174 000 / μl, ESR - 24 mm / h;
  • chemia krwi: kreatynina - 0,9 mg / dl (normalnie 0,3-0,7 mg / dl); bilirubina całkowita - 1,6 mg / dl (normalna 0,2–1,2 mg / dl), bilirubina bezpośrednia - 0,4 mg / dl (normalna 0,05–0,2 mg / dl); AST - 348 U / L (norma - do 40 U / L), ALT - 555 U / l (norma - do 40 U / l); fosfataza alkaliczna - 395 U / l (normalna - do 664 U / l), dehydrogenaza mleczanowa - 612 U / l (normalna - do 576 U / l).

Wskaźniki układu hemostazy (czas protrombinowy, międzynarodowy współczynnik znormalizowany), poziom białka całkowitego, albuminy surowicy, gamma globuliny, poziom ferrytyny, ceruloplazminy, alfa antytrypsyny, gamma glutamylowej transpeptydazy mieszczą się w wartościach odniesienia.

Nie wykryto antygenu HBs w surowicy, przeciwciał przeciwko HBs, HBc, przeciwciał przeciwko wirusom zapalenia wątroby typu A i C. Ponadto testy na obecność wirusa cytomegalii, wirusa Epsteina-Barra, toksoplazmy i brucelli były ujemne. Miano ASL-O mieści się w granicach normy. Dane dotyczące cukrzycy, zapalenia tarczycy, choroby Gravesa, proliferacyjnego kłębuszkowego zapalenia nerek - nie wykryto.

Ultradźwięki narządów jamy brzusznej wykazały powiększoną wątrobę ze zmienioną echostrukturą bez oznak nadciśnienia wrotnego i wodobrzusza. Badanie okulistyczne nie wykazało obecności pierścienia Kaiser-Fleischer.

Nie wykryto miana przeciwciał anty-SMA - 1: 160, ANA, AMA, anty-LKM-1. Pacjent jest pozytywny pod względem haplotypów HLA DR3, HLA DR4.

Badanie histologiczne biopsji wątroby wykazało zwłóknienie, naciek limfocytowy, tworzenie się rozet hepatocytów i inne objawy przewlekłego autoimmunologicznego zapalenia wątroby.

U pacjenta zdiagnozowano autoimmunologiczne zapalenie wątroby typu 1 związane z rumieniem guzowatym, rozpoczęto leczenie prednizonem i azatiopryną. Wynik w skali IAIHG wynosił 19 punktów przed leczeniem, co określa się mianem „wiarygodnego AIG”.

Po 4 tygodniach leczenia zaobserwowano ustąpienie ogólnych objawów klinicznych, normalizację parametrów laboratoryjnych. Po 3 miesiącach terapii wysypki skórne całkowicie ustąpiły. 6 miesięcy po zakończeniu terapii stan pacjenta był zadowalający, parametry laboratoryjne - w granicach wartości referencyjnych.

Na podstawie Kavehmanesh Z. i in. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby u dzieci, u których wystąpił rumień guzowaty: opis przypadku. Zapalenie wątroby co miesiąc, 2012. V. 12. - N. 1. - P. 42–45.

Zatem AIH jest stosunkowo rzadką i stosunkowo dobrze uleczalną chorobą. Na tle wprowadzenia nowoczesnych protokołów terapii immunosupresyjnej 10-letni wskaźnik przeżycia pacjentów sięga 90%. Rokowanie jest mniej korzystne u pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby typu 2, szczególnie u dzieci i młodzieży, u których AIH postępuje znacznie szybciej, a skuteczność terapii jest ogólnie niższa. Pamiętaj o ryzyku rozwoju raka wątrobowokomórkowego (4–7% w ciągu 5 lat od rozpoznania marskości wątroby).

  1. Wirusowe zapalenie wątroby i choroby cholestatyczne / Eugene R. Schiff, Michael F. Sorrel, Willis S. Maddrey; za. z angielskiego V. Yu. Khalatova; pod redakcją V.T. Ivashkina, E.A. Klimova, I.G. Nikitina, E.N. Shirokova. - M.: GEOTAR-Media, 2010.
  2. Kriese S., Heneghan M. A. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Medicine, 2011. V. 39. - N. 10. - P. 580–584.
  3. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby i jego warianty: klasyfikacja, diagnoza, objawy kliniczne i nowe opcje leczenia: podręcznik dla lekarzy. T.N. Lopatkina. - M. 4TE Art, 2011.
  4. Longhia M. S. i in. Etiopatogeneza autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Journal of Autoimmunity, 2010. N. 34. - P. 7-14.
  5. Muratori L. i in. Aktualne tematy dotyczące autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Trawienie i choroba wątroby, 2010. N. 42. - P. 757–764.
  6. Lohse A. W., Mieli-Vergani G. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Journal of Hepatology, 2011. V. 55. - N. 1. - P. 171–182.
  7. Oliveira L. C. i in. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby, HLA i rozszerzone haplotypy. Autoimmunity Reviews, 2011. V. 10. - N. 4. - P. 189–193.
  8. Agarwal, K. i in. Polimorfizmy genu cytotoksycznego antygenu limfocytów T-4 (CTLA-4) i podatność na autoimmunologiczne zapalenie wątroby typu 1. Hepatology, 2000. V. 31. - N. 1. - P. 49–53.
  9. Manns M. P. i in. Diagnoza i leczenie autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Hepatology, 2010. V. 51. - N. 6. - P. 2193–2213.
  10. Lohse A. W., Wiegard C. Kryteria diagnostyczne dla autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. - N. 6. - P. 665–671.
  11. Strassburg C. P., Manns M. P. Terapia autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. - N. 6. - P. 673–687.
  12. Ohira H., Takahashi A. Obecne trendy w diagnozowaniu i leczeniu autoimmunologicznego zapalenia wątroby w Japonii. Hepatology Research, 2012. V. 42. - N. 2. - P. 131–138.

Znalazłeś błąd? Wybierz tekst i naciśnij Ctrl + Enter.